“CD47這個金礦，前幾年全球范圍內很多公司都在挖，但最后感覺像是陷入了沼澤。”宜明昂科（01541.HK）董事長田文志近期表示。

2020年左右，全球藥企對CD47靶點趨之若鶩，將其視之為下一個PD-1。跨國藥企吉利德、輝瑞等都為之投資巨大，中國至少二十家企業拿到臨床批文。但全球藥企巨額投資之后，紛紛偃旗息鼓，CD47靶點還沒有誕生一顆藥物。全球開發CD47靶點的企業已經寥寥無幾，國際上輝瑞和ALX Oncology兩家企業，中國宜明昂科與康方生物（09926.HK）兩家企業而已。

“現在已經看到了一點點曙光。”田文志對第一財經記者表示。

熱與冷

“當年這個靶點火得不得了。”田文志評價說。

CD47是一種廣泛表達于多種癌細胞表面的跨膜糖蛋白，它通過與巨噬細胞表面的Sirpα結合，釋放出“別吃我”信號，避免被巨噬細胞吞噬，從而幫助腫瘤細胞逃逸。眾多藥企開發的CD47單抗，作用機制之一，就是阻斷腫瘤細胞向巨噬細胞發出“別吃我”信號，通過人體免疫系統清除腫瘤。

田文志表示：“藥企投入研發，是根據這個靶點對腫瘤的作用機制來判斷的。當年這么多公司研究CD47，而且早期臨床數據相當不錯，才導致吉利德把Forty Seven公司給并購了。”

2020年3月，吉利德科學以49億美元的價格，收購了Forty Seven公司，后者是一家研究針對CD47靶點免疫療法的初創企業。這也是迄今為止針對CD47靶點，金額最大，且最失敗的一筆交易。吉列德把CD47靶點相關藥物研發推進到臨床三期，入組了接近500名患者，但最終折戟。

吉利德收購完成大約一年之后，輝瑞公司于2021年11月以22.6億美元價格完成對Trillium Therapeutics公司的收購，獲得后者開發的CD47靶點相關藥物管線。目前，輝瑞官網顯示其對CD47靶點藥物的開發處于臨床二期階段。

中國眾多企業同樣入局。恒瑞醫藥、信達生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾鐘情于CD47。據田文志估計，“這個靶點的藥物在國內拿到的臨床批件超過20個”。

恒瑞醫藥資源雄厚，在2018年率先拿到臨床批件。恒瑞開發的藥物，在動物實驗階段顯示出效果，但一期臨床效果并不理想。

據知情人士向第一財經透露：恒瑞醫藥對CD47靶點的產品臨床試驗，在一期就停止了，主要原因是總體不及預期。而且根據當時國際上其他公司的同類產品研發進展進行研判分析，也認為該產品前景不明朗。

信達生物同樣很早就開啟對CD47靶點相關藥物的研究，并于2018年取得臨床批文。據信達生物向第一財經證實，該公司對CD47相關藥物的研究，在臨床一期的時候就結束了。

2020年9月，天境生物與跨國藥企艾伯維達成合作，將CD47靶點藥物佐利單抗的部分權益授權艾伯維，從而取得1.8億美元首付款及2000萬美元里程碑付款。2023年9月，天境生物與艾伯維的合作協議終止，宣告了兩家公司在CD47靶點開發藥物的失敗。

全球醫藥界已經在CD47靶點花費了近千億人民幣，但還沒有一顆成藥出現。目前，國外只有輝瑞與ALX Oncology在推進CD47靶點的藥物研發，而國內則只有宜明昂科與康方生物不愿意放棄。

田文志對第一財經表示，宜明昂科現在正在推進兩項三期臨床：IMM01與替雷利珠單抗聯用治療PD(L)-1單抗難治性經典型霍奇金淋巴瘤，IMM01聯合阿扎胞苷治療慢性粒-單核細胞白血病。

康方生物的CD47靶向藥物為單抗萊法利，正在同步開展針對血液瘤和實體瘤的多項臨床試驗。據康方生物方面向第一財經反饋，其中一項血液瘤臨床研究是在美國開展的針對骨髓增生異常綜合征的二期臨床研究，其中一項實體瘤的臨床研究是 CD47單抗聯合 PD-1/VEGF雙抗藥物依沃西，對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的頭對頭三期臨床試驗，“該臨床也是全球首個啟動的CD47實體瘤療法的三期臨床研究”。

“一點點曙光”

“從吉利德CD47靶點研發來看，目前研發藥物在血液瘤研究的失敗，在藥效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性問題影響。”康方生物方面表示。

CD47不僅在腫瘤細胞表面表達，同時還在人體紅細胞高度表達。

“抗體和靶點的親和力太高，它進入人體以后會和外周血的紅細胞、白細胞率先結合，相當于抗體分子被正常細胞所包裹，產生‘抗原沉默’現象，沒有有效的血藥分子進入腫瘤組織發揮效果，必然需要提高劑量來應用，這就是為什么CD47抗體藥臨床劑量都非常高。”田文志說。

大量CD47抗體與紅細胞結合，會通過兩種途徑引起紅細胞破壞：一是通過抗體與不同紅細胞結合而造成紅細胞凝集，進而引起紅細胞裂解；二是引起NK/Mf細胞攻擊紅細胞，最終導致貧血、溶血等嚴重不良反應。CD47單抗新藥開發的主要難題就是在保持藥物活性的基礎上解決貧血、溶血等血液毒性問題。

“CD47抗體的劑量低了，就會被‘抗原沉默’掉了；劑量高了，毒性大得受不了。”田文志說，這個矛盾解決不了，就導致這類抗體藥物出現臨床基本失敗。“這個金礦，前幾年全球范圍內很多公司都在挖，但最后感覺像是陷入了沼澤。”

宜明昂科開發的相關藥物因為不是抗體，靶點親和力相對適中，和外周血的紅細胞、白細胞不怎么結合，更多和高表達CD47的癌細胞結合，這使其得以解決臨床用藥劑量的問題。據田文志透露，宜明昂科的相關藥物臨床用藥劑量為每公斤體重2毫克，相當于抗體類藥物劑量的十到十五分之一。

“部分CD47靶點藥物的失敗，并不能證明CD47靶點臨床潛力的消失，而CD47抗體藥物的成藥性主要由具體企業所研發的產品所決定。在行業疑慮是否應該繼續開發CD47靶點時，康方生物堅持我們的判斷。”康方生物方面透露。

康方生物走的是優化藥物結構的路線。結構設計上，康方生物萊法利單抗/CD47復合物的夾角較小，使得萊法利單抗僅能結合一個紅細胞上的CD47，因此不會誘導紅細胞凝集。這在一定程度上降低了靶點相關毒性以提高成藥性。

“現在已經看到了一點點曙光，我們認為這個金礦應該離我們越來越近了。”田文志說。2026年的年中，將是檢驗宜明昂科的關鍵時間點，也將決定這家公司的命運。“最快明年6月份會有三期臨床的中期數據分析，如果中期數據分析達到目標，我們就會率先提交有條件上市申請。”

資本進退

“現在應該沒有哪家優秀的創新藥企業不考慮海外市場。中國本土市場的支付能力，跟海外相比的確有差距。”弘暉基金高級執行董事周鑫對第一財經表示。弘暉是一家綜合性的醫療基金，既投資創新藥，也投資醫療器械、CRO等領域。

但跨國企業對于購入CD47相關管線心有余悸。

宜明昂科與海外藥企、投資機構等都有接觸，田文志愿意將相關管線的部分權益授予跨國藥企。但在接洽過程中，他同時意識到，這些跨國藥企已經被吉利德對Forty Seven公司的收購案“搞怕了”，他們要等到臨床三期的數據出來之后，才肯投入真金白銀。

“如果在一定時間之內達不成合作，我們覺得NewCo也是不錯的模式，但需要充分體現產品價值。”他透露。

田文志很慶幸當初沒有孤注一擲。

“宜明昂科在2015年成立，當時全力以赴地攻克CD47靶點。但后來考慮到風險，我就設計了PD-L1/VEGF雙抗。當時VEGF單抗、PD-L1單抗都已經獲批上市，這兩個藥的聯用也獲批上市了。”田文志說，這種情況下，宜明昂科再做一個雙抗，能不能打敗兩藥聯用，當時都不知道。“但最起碼我有一個產品能夠確保臨床開發成功，當時是這么一個理念。”

PD-L1/VEGF雙抗這個“備胎”，幫助宜明昂科免于財務困境。

宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期臨床試驗，且在籌劃商業化生產。2024年8月，宜明昂科將這款產品的中國之外的權益轉讓給了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已經收到首付款及里程碑付款共計2000萬美元，“今年預期到年底還會有2000萬到2500萬美元的收入。”

田文志認為，這筆CD47之外的研發投入，對公司、投資人都是好事情，如果只有一個CD47項目，宜明昂科可能難以成功登陸資本市場。

CD47靶點當年有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明昂科對這個靶點還寄予厚望。

“當年都想找到下一個PD-1，都認為CD47這個靶點是下一個PD-1。”田文志表示。

2020年左右的時候，全球大藥企都在為默沙東的K藥而目眩神迷。K藥是默沙東開發的PD-1抑制劑，它于2014年在美國獲批用于治療晚期惡性黑色素瘤。此后它的適應證不斷擴大，銷售額也節節攀升，2019年銷售額超過110億美元，2024年銷售額更是高達249億美元。百時美施貴寶開發的PD-1抑制劑O藥，2019年的全球銷售額也達到72億美元。

那些錯過PD-1的藥企們、風險資本，把資金和熱情投注在CD47靶點。

“不是所有的資本都愿意兢兢業業地一個靶點一個靶點去看，去看數據讀論文，然后在茫茫的靶點大海中選出幾個最好的。熱門靶點，投資人容易找到，而且容易在投委會上獲得通過，一說老板都知道。這是比較容易的一條路，所以很多資本會走這條路。”周鑫對第一財經表示。不理性的風險資本追逐熱點，也助長了生物制藥企業扎堆熱門靶點，泡沫膨大以及最終破滅。

眾多國內藥企對CD47靶點的開發失敗，適逢資本市場的降溫，令不少企業面臨資金的困境。好在，現在資本市場已有好轉跡象。

“我們能夠感受到投資的熱度在上升。創新藥的確冷過一段時期。關注創新藥的一些投資基金，安靜了一段時間，現在也開始活躍起來了。”周鑫認為，中國藥企的創新能力一直在提升，這是毋庸置疑的。

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